Gaucher hastalığı, lizozomal depo hastalıkları kategorisinde yer alan genetik bir bozukluktur. İlk olarak Philippe Gaucher tarafından 1882'de tanımlanan bu hastalık, glukoserebrosidaz enzimindeki eksiklik nedeniyle glukoserebrosid adı verilen yağlı maddelerin çeşitli organlarda birikmesiyle karakterize edilir. Prevalansı etnik ve coğrafi farklılıklara göre değişmekle birlikte, yaygınlığı genellikle 50 bin ila 100 bin kişide bir olarak kabul edilir.

Moleküler mekanizmalar

GBA geninde meydana gelen mutasyonlar, glukoserebrosidaz enziminde yapısal değişikliklere neden olur. GBA genindeki mutasyonlar otozomal resesif kalıtım gösterir, yani hastalığın ortaya çıkması için bireyin her iki alelde de mutasyon taşıması gereklidir. Bu yapısal bozukluklar, enzimin substratına bağlanma ve katalitik aktivite gösterme yeteneğini azaltır. Glukoserebrosidaz enziminin optimal işlev görememesi, glukoserebrosidin lizozomlarda birikmesine neden olur. Lizozomlar, hücresel atıkların sindirildiği organellerdir ve glukoserebrosidin birikimi, bu işlevin ciddi şekilde bozulmasına yol açar.
Biriken glukoserebrosid, özellikle makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinde yüksek miktarda toplanır. Bu hücrelerde lizozomal fonksiyonların bozulması, hücrelerin "Gaucher hücreleri" olarak bilinen genişlemiş, köpüklü hücrelere dönüşmesine yol açar. Gaucher hücreleri, dalak, karaciğer ve kemik iliği gibi organlarda birikerek, bu organların fonksiyonlarını bozar ve hastalığın belirtilerini ortaya çıkarır. Lizozomal stres ve disfonksiyon, ayrıca inflamatuar yanıtların tetiklenmesine ve doku hasarının artmasına katkıda bulunur.

Klinik belirtiler

Tip 1 Gaucher hastalığı: En yaygın formdur ve sinir sistemi tutulumu nadirdir. Hastalarda hepatosplenomegali (karaciğer ve dalak büyümesi), kemik ağrıları, anemi (kansızlık) ve trombositopeni (düşük trombosit sayısı) sık görülür. Hepatosplenomegali, Gaucher hücrelerinin birikmesi sonucu organ büyümesine neden olur. Kemik ağrıları ve krizleri, kemik iliğinde Gaucher hücrelerinin birikimi ve osteonekroz (kemik dokusunun ölümü) gibi komplikasyonlardan kaynaklanır. Anemi ve trombositopeni, kemik iliğinde kan hücrelerinin üretiminin baskılanması sonucu ortaya çıkar.
Tip 2 Gaucher hastalığı: En ağır nörolojik tutulumun olduğu formdur ve genellikle bebeklik döneminde başlar. Motor gelişim geriliği, spastisite (kas sertliği) ve konvülziyonlar (nöbetler) gibi belirtilerle karakterizedir. Bu form, genellikle yaşamın ilk iki yılında ölümcül seyreder.
Tip 3 Gaucher hastalığı: Tip 1 ve Tip 2'nin belirtilerini taşır. Nörolojik belirtiler daha yavaş ilerler ve hastalar çocukluk döneminde tanı alır. Hepatosplenomegali, kemik komplikasyonları ve ataksi (denge bozukluğu) gibi nörolojik belirtiler görülür.

Tanı ve tedavi

Gaucher hastalığı tanısı, genetik testler ve enzimatik analizlerle konur. Kan testleri, glukoserebrosidaz enzim aktivitesinin ölçülmesini içerir. Genetik testler ise GBA genindeki mutasyonları saptar. Tedavi yöntemleri arasında enzim replasman tedavisi (ERT) ve substrat azaltma tedavisi (SRT) bulunur. ERT, eksik enzimin yerine konması prensibine dayanır ve hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabilir. SRT ise glukoserebrosid üretimini azaltarak lizozomal birikimi kontrol altına almayı amaçlar.